balita

Ang Cachexia usa ka sistematikong sakit nga gihulagway sa pagkawala sa timbang, pagkadaot sa kaunuran ug adipose tissue, ug sistematikong panghubag. Ang Cachexia usa sa mga nag-unang komplikasyon ug hinungdan sa pagkamatay sa mga pasyente sa kanser. Gibanabana nga ang insidente sa cachexia sa mga pasyente sa kanser mahimong moabot sa 25% ngadto sa 70%, ug mga 9 ka milyon nga mga tawo sa tibuok kalibutan ang nag-antos sa cachexia kada tuig, 80% kanila gilauman nga mamatay sulod sa usa ka tuig sa pagdayagnos. Dugang pa, ang cachexia dakog epekto sa kalidad sa kinabuhi sa pasyente (QOL) ug makapasamot sa pagkahilo nga may kalabotan sa pagtambal.

Ang epektibo nga interbensyon sa cachexia adunay dakong importansya alang sa pagpauswag sa kalidad sa kinabuhi ug prognosis sa mga pasyente sa kanser. Bisan pa, bisan pa sa pipila nga pag-uswag sa pagtuon sa mga mekanismo sa pathophysiological sa cachexia, daghang mga tambal nga naugmad base sa posible nga mga mekanismo ang partially epektibo o dili epektibo. Sa pagkakaron walay epektibong pagtambal nga gi-aprobahan sa US Food and Drug Administration (FDA).

Ang Cachexia (wasting syndrome) komon kaayo sa mga pasyente nga adunay daghang matang sa kanser, kasagaran moresulta sa pagkawala sa timbang, pag-usik sa kaunoran, pagkunhod sa kalidad sa kinabuhi, pagkadaot sa obra, ug pagpamubo sa kaluwasan. Sumala sa internasyonal nga giuyonan nga mga sumbanan, kini nga multifactorial syndrome gihubit ingon usa ka indeks sa masa sa lawas (BMI, gibug-aton [kg] gibahin sa gitas-on [m] squared) nga wala’y 20 o, sa mga pasyente nga adunay sarcopenia, usa ka pagkawala sa timbang nga labaw sa 5% sa unom ka bulan, o pagkawala sa timbang nga labaw sa 2%. Sa pagkakaron, walay mga tambal nga gi-aprobahan sa Estados Unidos ug Europe ilabi na alang sa pagtambal sa cancer cachexia, nga miresulta sa limitado nga mga opsyon sa pagtambal.
Ang bag-o nga mga giya nga nagrekomenda sa ubos nga dosis nga olanzapine aron mapalambo ang gana ug gibug-aton sa mga pasyente nga adunay advanced cancer kadaghanan gibase sa mga resulta sa usa ka sentro nga pagtuon. Dugang pa niini, ang hamubo nga paggamit sa mga analogue sa progesterone o glucocorticoids mahimong maghatag limitado nga mga benepisyo, apan adunay peligro sa dili maayo nga mga epekto (sama sa paggamit sa progesterone nga adunay kalabotan sa mga panghitabo sa thromboembolic). Ang mga klinikal nga pagsulay sa ubang mga tambal napakyas sa pagpakita sa pagkaepektibo nga igo aron makuha ang pagtugot sa regulasyon. Bisan tuod ang anamorine (usa ka oral nga bersyon sa growth hormone nga nagpagawas sa mga peptides) gi-aprobahan sa Japan alang sa pagtambal sa cancer cachexia, ang tambal nagdugang lamang sa komposisyon sa lawas sa usa ka sukod, wala makapauswag sa kusog sa pagkupot, ug sa katapusan wala giaprobahan sa US Food and Drug Administration (FDA). Adunay dinalian nga panginahanglan alang sa luwas, epektibo ug gipunting nga mga pagtambal alang sa cachexia sa kanser.
Growth differentiation factor 15 (GDF-15) kay usa ka stress-induced cytokine nga naggapos sa glia-derived neurotrophic factor family receptor alpha-like protein (GFRAL) sa posterior brain. Ang GDF-15-GFRAL nga agianan giila nga usa ka mayor nga regulator sa anorexia ug regulasyon sa gibug-aton, ug adunay papel sa pathogenesis sa cachexia. Sa mga modelo sa hayop, ang GDF-15 mahimong mag-aghat sa cachexia, ug ang pagdili sa GDF-15 makapahupay niini nga simtomas. Dugang pa, ang taas nga lebel sa GDF-15 sa mga pasyente sa kanser nalangkit sa pagkunhod sa gibug-aton sa lawas ug skeletal muscle mass, pagkunhod sa kusog, ug pagpamubo sa pagkaluwas, nga nagpasiugda sa bili sa GDF-15 isip potensyal nga therapeutic target.
Ang ponsegromab (PF-06946860) usa ka labi ka pinili nga humanized monoclonal antibody nga makahimo sa pagbugkos sa sirkulasyon nga GDF-15, sa ingon nagpugong sa interaksyon niini sa GFRAL receptor. Sa usa ka gamay nga open-label nga phase 1b nga pagsulay, 10 ka mga pasyente nga adunay cancer cachexia ug taas nga sirkulasyon nga lebel sa GDF-15 gitambalan sa ponsegromab ug nagpakita sa mga pag-uswag sa timbang, gana, ug pisikal nga kalihokan, samtang ang serum GDF-15 nga lebel gipugngan ug ang dili maayo nga mga panghitabo ubos. Pinasukad niini, nagpahigayon kami usa ka Phase 2 nga klinikal nga pagsulay aron masusi ang kaluwasan ug kaepektibo sa ponsegromab sa mga pasyente nga adunay cachexia sa kanser nga adunay taas nga lebel sa sirkulasyon nga GDF-15, kung itandi sa placebo, aron masulayan ang hypothesis nga ang GDF-15 mao ang panguna nga pathogenesis sa sakit.
Ang pagtuon naglakip sa mga hamtong nga pasyente nga adunay cachexia nga may kalabutan sa kanser (non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, o colorectal cancer) nga adunay serum GDF-15 nga lebel nga labing menos 1500 pg/ml, usa ka Eastern Tumor Consortium (ECOG) nga fitness status score nga ≤3, ug ang pagpaabot sa kinabuhi nga labing menos 4 ka bulan.
Ang mga na-enroll nga mga pasyente random nga gi-assign nga makadawat og 3 ka dosis sa ponsegromab 100 mg, 200 mg, o 400 mg, o placebo, subcutaneously matag 4 ka semana sa ratio nga 1:1:1. Ang nag-unang endpoint mao ang pagbag-o sa gibug-aton sa lawas nga may kalabotan sa baseline sa 12 ka semana. Ang yawe nga sekondaryang endpoint mao ang pagbag-o gikan sa baseline sa anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) nga marka, usa ka pagsusi sa therapeutic function alang sa anorexia cachexia. Ang ubang mga sekondaryang endpoint naglakip sa cancer-associated cachexia symptom diary scores, baseline changes sa physical activity ug gait endpoints nga gisukod gamit ang wearable digital health devices. Ang minimum nga mga kinahanglanon sa oras sa pagsul-ob gitakda nang daan. Ang pagsusi sa kaluwasan naglakip sa gidaghanon sa dili maayong mga panghitabo sa panahon sa pagtambal, mga resulta sa pagsulay sa laboratoryo, mga vital sign, ug electrocardiograms. Ang mga endpoint sa eksplorasyon naglakip sa mga pagbag-o sa baseline sa indeks sa kalamnan sa lumbar skeletal (skeletal muscle area nga gibahin sa gitas-on nga squared) nga may kalabutan sa systemic skeletal muscle.

Usa ka kinatibuk-an nga 187 nga mga pasyente ang random nga gi-assign nga makadawat ponsegromab 100 mg (46 nga mga pasyente), 200 mg (46 nga mga pasyente), 400 mg (50 nga mga pasyente), o placebo (45 nga mga pasyente). Kapitoan ug upat (40 porsyento) adunay dili gamay nga kanser sa baga sa selula, 59 (32 porsyento) adunay kanser sa pancreatic, ug 54 (29 porsyento) adunay kanser sa colorectal.
Ang mga kalainan tali sa 100 mg, 200 mg, ug 400 mg nga grupo ug placebo mao ang 1.22 kg, 1.92 kg, ug 2.81 kg, matag usa

Ang numero nagpakita sa nag-unang endpoint (pagbag-o sa gibug-aton sa lawas gikan sa baseline ngadto sa 12 ka semana) alang sa mga pasyente nga adunay cancer cachexia sa ponsegromab ug placebo nga mga grupo. Human sa pag-adjust alang sa nakigkompetensya nga risgo sa kamatayon ug uban pang mga dungan nga mga panghitabo, sama sa paghunong sa pagtambal, ang nag-unang endpoint gisusi sa usa ka stratified Emax nga modelo gamit ang mga resulta sa semana 12 gikan sa usa ka Bayesian joint longitudinal analysis (wala). Ang mga nag-unang endpoint gisusi usab sa parehas nga paagi, gamit ang gibanabana nga mga target alang sa aktwal nga pagtambal, diin ang mga obserbasyon pagkahuman sa tanan nga managsama nga mga panghitabo giputol (sa husto nga numero). Mga agwat sa pagsalig (gipakita sa artikulo

Ang epekto sa 400 mg ponsegromab sa gibug-aton sa lawas makanunayon sa mga mayor nga preset nga mga subgroup, lakip ang tipo sa kanser, serum GDF-15 level quartile, pagkaladlad sa chemotherapy nga nakabase sa platinum, BMI, ug baseline systemic nga panghubag. Ang pagbag-o sa timbang nahiuyon sa pagdili sa GDF-15 sa 12 ka semana.

Ang pagpili sa mga yawe nga mga subgroup gibase sa usa ka post-hoc Bayesian joint longitudinal analysis, nga gipahigayon human sa pag-adjust alang sa kompetisyon nga risgo sa kamatayon base sa gibanabana nga target sa estratehiya sa pagtambal. Ang mga agwat sa pagsalig kinahanglan dili gamiton ingon usa ka kapuli sa pagsulay sa hypothesis nga wala’y daghang mga pagbag-o. Ang BMI nagrepresentar sa body mass index, ang CRP nagrepresentar sa C-reactive nga protina, ug ang GDF-15 nagrepresentar sa growth differentiation factor 15.
Sa baseline, ang mas taas nga proporsiyon sa mga pasyente sa ponsegromab 200 mg nga grupo nagtaho nga walay pagkunhod sa gana; Kung itandi sa placebo, ang mga pasyente sa ponsegromab 100 mg ug 400 mg nga grupo nagtaho sa usa ka pag-uswag sa gana gikan sa baseline sa 12 nga mga semana, nga adunay pagtaas sa mga marka sa FAACT-ACS nga 4.12 ug 4.5077, matag usa. Walay mahinungdanong kalainan sa mga marka sa FAACT-ACS tali sa 200 mg nga grupo ug sa placebo nga grupo.
Tungod sa pre-specified nga mga kinahanglanon sa oras sa pagsul-ob ug mga isyu sa device, ang 59 ug 68 nga mga pasyente, matag usa, naghatag og datos sa mga pagbag-o sa pisikal nga kalihokan ug gait endpoints kalabot sa baseline. Taliwala niini nga mga pasyente, kon itandi sa placebo nga grupo, ang mga pasyente sa 400 mg nga grupo adunay usa ka pagtaas sa kinatibuk-ang kalihokan sa 12 ka semana, uban sa usa ka pagtaas sa 72 minutos sa non-sedentary pisikal nga kalihokan kada adlaw. Dugang pa, ang 400 mg nga grupo usab adunay pagtaas sa lumbar skeletal muscle index sa semana nga 12.
Ang insidente sa dili maayo nga mga panghitabo mao ang 70% sa ponsegromab nga grupo, itandi sa 80% sa placebo nga grupo, ug nahitabo sa 90% sa mga pasyente nga nakadawat systemic anticancer therapy dungan. Ang insidente sa kasukaon ug pagsuka mas ubos sa ponsegromab nga grupo.