balita

Bisan tuod medyo talagsaon, ang kinatibuk-ang insidente sa pagtipig sa lysosomal maoy mga 1 sa matag 5,000 ka buhing pagpanganak. Dugang pa, sa hapit 70 nga nahibal-an nga mga sakit sa pagtipig sa lysosomal, 70% ang nakaapekto sa sentral nga sistema sa nerbiyos. Kini nga mga single-gene disorder maoy hinungdan sa lysosomal dysfunction, nga miresulta sa metabolic instability, dysregulation sa mammalian target protein sa rapamycin (mTOR, nga kasagarang makapugong sa paghubag), impaired autophagy, ug nerve cell death. Daghang mga terapiya nga nagpunting sa nagpahiping mga mekanismo sa pathologic sa lysosomal storage disease nga gi-aprubahan o gipauswag, lakip ang enzyme replacement therapy, substrate reduction therapy, molecular chaperone therapy, gene therapy, gene editing, ug neuroprotective therapy.

Ang Niemann-pick disease type C usa ka lysosomal storage cellular cholesterol transport disorder tungod sa biallelic mutations sa NPC1 (95%) o NPC2 (5%). Ang mga simtomas sa tipo C sa sakit nga Niemann-Pick naglakip sa paspas, makamatay nga neurological nga pagkunhod sa pagkamasuso, samtang ang ulahi nga juvenile, juvenile, ug hamtong nga mga porma sa pagsugod naglakip sa splenomegaly, supranuclear gaze paralysis ug cerebellar ataxia, dysarticulationia, ug progresibong dementia.

Niini nga isyu sa journal, Bremova-Ertl et al nagtaho sa mga resulta sa usa ka double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Gigamit sa pagsulay ang usa ka potensyal nga ahente sa neuroprotective, ang amino acid analogue nga N-acetyl-L-leucine (NALL), aron matambal ang Niemann-Pick nga tipo sa sakit nga C. Nag-recruit sila og 60 nga sintomas nga mga tin-edyer ug hamtong nga mga pasyente ug ang mga resulta nagpakita sa dakong pag-uswag sa kinatibuk-ang iskor (panguna nga katapusan) sa Ataxia Assessment ug Rating Scale.

Ang mga klinikal nga pagsulay sa N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), usa ka racemic sa NALL ug n-acetyl-D-leucine, ingon nga kadaghanan gimaneho sa kasinatian: ang mekanismo sa aksyon wala pa klaro nga gipatin-aw. Ang N-acetyl-dl-leucine gi-aprobahan para sa pagtambal sa acute vertigo sukad sa 1950s; Gisugyot sa mga modelo sa hayop nga ang tambal molihok pinaagi sa pagbalanse sa overpolarization ug depolarization sa medial vestibular neurons. Pagkahuman, si Strupp et al. nagtaho sa mga resulta sa usa ka hamubo nga panahon nga pagtuon diin ilang naobserbahan ang mga pag-uswag sa mga sintomas sa 13 nga mga pasyente nga adunay degenerative cerebellar ataxia sa nagkalain-laing mga etiologies, mga kaplag nga naghari sa interes sa pagtan-aw sa tambal pag-usab.

Ang mekanismo diin ang n-acetyl-DL-leucine nagpauswag sa function sa nerbiyos dili pa klaro, apan ang mga nahibal-an sa duha ka mga modelo sa mouse, usa sa Niemann-Pick nga sakit nga tipo C ug ang lain sa GM2 ganglioside storage disorder Variant O (Sandhoff disease), laing neurodegenerative lysosomal nga sakit, nakaaghat sa pagtagad sa NALL. Sa piho, ang pagkaluwas sa Npc1-/- nga mga ilaga nga gitambalan sa n-acetyl-DL-leucine o NALL (L-enantiomers) miuswag, samtang ang survival sa mga ilaga nga gitambalan sa n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) wala, nagsugyot nga ang NALL mao ang aktibong porma sa tambal. Sa usa ka susama nga pagtuon sa GM2 ganglioside storage disorder variant O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine miresulta sa usa ka kasarangan apan mahinungdanon nga extension sa lifespan sa mga ilaga.

Aron masusi ang mekanismo sa aksyon sa n-acetyl-DL-leucine, gisusi sa mga tigdukiduki ang metabolic pathway sa leucine pinaagi sa pagsukod sa mga metabolite sa mga tisyu sa cerebellar sa mga hayop nga mutant. Sa usa ka variant O nga modelo sa GM2 ganglioside storage disorder, ang n-acetyl-DL-leucine nag-normalize sa glucose ug glutamate metabolism, nagdugang sa autophagy, ug nagdugang sa lebel sa superoxide dismutase (usa ka aktibong oxygen scavger). Sa C model sa sakit nga Niemann-Pick, ang mga pagbag-o sa glucose ug metabolismo sa antioxidant ug pag-uswag sa metabolismo sa enerhiya sa mitochondrial naobserbahan. Bisan kung ang L-leucine usa ka kusgan nga activator sa mTOR, wala’y pagbag-o sa lebel o phosphorylation sa mTOR pagkahuman sa pagtambal sa n-acetyl-DL-leucine o mga enantiomer niini sa bisan unsang modelo sa mouse.

Ang neuroprotective nga epekto sa NALL naobserbahan sa usa ka modelo sa mouse sa cortical impingement nga hinungdan sa kadaot sa utok. Kini nga mga epekto naglakip sa pagpaubos sa neuroinflammatory marker, pagkunhod sa cortical cell death, ug pagpaayo sa autophagy flux. Human sa pagtambal sa NALL, ang motor ug cognitive function sa mga nasamdan nga mga ilaga gipahiuli ug ang gidak-on sa samad gipakunhod.

Ang makapahubag nga tubag sa sentral nga sistema sa nerbiyos mao ang timaan sa kadaghanan sa mga sakit sa pagtipig sa lysosomal nga neurodegenerative. Kung ang neuroinflammation mahimong makunhuran sa NALL nga pagtambal, ang mga klinikal nga sintomas sa kadaghanan, kung dili tanan, ang neurodegenerative lysosomal storage disorder mahimong mapauswag. Sama sa gipakita sa kini nga pagtuon, ang NALL gilauman usab nga adunay mga synergies sa ubang mga terapiya alang sa sakit nga pagtipig sa lysosomal.

Daghang lysosomal storage disorder ang nalangkit usab sa cerebellar ataxia. Sumala sa usa ka internasyonal nga pagtuon nga naglambigit sa mga bata ug mga hamtong nga adunay GM2 ganglioside storage disorders (Tay-Sachs disease ug Sandhoff disease), ang ataxia mikunhod ug maayo nga motor koordinasyon miuswag human sa NALL nga pagtambal. Bisan pa, ang usa ka dako, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled nga pagsulay nagpakita nga ang n-acetyl-DL-leucine dili epektibo sa klinika sa mga pasyente nga adunay mixed (napanubli, dili napanunod, ug wala masaysay) nga cerebellar ataxia. Kini nga pagpangita nagsugyot nga ang pagka-epektibo mahimo lamang nga maobserbahan sa mga pagsulay nga naglambigit sa mga pasyente nga adunay napanunod nga cerebellar ataxia ug ang mga kaubang mekanismo sa aksyon nga gisusi. Dugang pa, tungod kay ang NALL nagpamenos sa neuroinflammation, nga mahimong mosangpot sa traumatic brain injury, ang mga pagsulay sa NALL alang sa pagtambal sa traumatic brain injury mahimong konsiderahon.