balita

Sa panukiduki sa oncology, ang compound nga mga lakang sa resulta, sama sa progression-free survival (PFS) ug disease-free survival (DFS), nagkadaghan nga nag-ilis sa tradisyonal nga mga endpoints sa overall survival (OS) ug nahimong usa ka mahinungdanong pagsulay nga basehan alang sa pag-apruba sa tambal sa US Food and Drug Administration (FDA) ug sa European Medicines Agency (EMA). Kini nga mga lakang nagpauswag sa kaepektibo sa pagsulay sa klinika ug makapamenos sa mga gasto pinaagi sa paghiusa sa daghang mga panghitabo (pananglitan, pagtubo sa tumor, bag-ong sakit, kamatayon, ug uban pa) sa usa ka oras-sa-panghitabo nga katapusan, apan nagmugna usab kini mga problema.

Mga pagbag-o sa mga endpoint sa antitumor clinical trials

Sa dekada 1970, ang FDA migamit ug objective response rate (ORR) sa pag-aprobar sa mga tambal sa kanser. Hangtud sa 1980s nga ang Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) ug ang FDA miila nga ang mga pag-uswag sa pagkaluwas, kalidad sa kinabuhi, pisikal nga function, ug mga simtomas nga may kalabutan sa tumor dili nahiuyon sa mga correlasyon sa ORR. Sa mga pagsulay sa klinika sa oncology, ang OS usa ka mas maayo nga klinikal nga katapusan alang sa pagsukod sa direkta nga klinikal nga benepisyo. Bisan pa, ang ORR nagpabilin nga usa ka sagad nga alternatibo nga klinikal nga katapusan kung gikonsiderar ang gipadali nga pag-apruba sa mga tambal sa kanser. Sa single-arm nga mga pagsulay sa mga pasyente nga adunay refractory tumor, ang ORR espesipikong gikonsiderar usab nga panguna nga klinikal nga katapusan.

Tali sa 1990 ug 1999, 30 porsyento sa gi-aprobahan sa FDA nga mga pagsulay sa tambal sa kanser migamit sa OS ingon nga panguna nga klinikal nga katapusan. Samtang nag-uswag ang gipunting nga mga terapiya, ang panguna nga mga klinikal nga katapusan nga gigamit sa pagtimbang-timbang sa mga tambal nga anti-kanser nausab usab. Tali sa 2006 ug 2011, kana nga gidaghanon mius-os ngadto sa 14.5 porsyento. Ingon nga ang gidaghanon sa mga klinikal nga pagsulay uban sa OS ingon nga ang nag-unang endpoint mikunhod, ang paggamit sa composite endpoints sama sa PFS ug DFS nahimong mas kanunay. Ang pagpondo ug mga limitasyon sa oras ang nagduso niini nga pagbalhin, tungod kay ang OS nanginahanglan ug mas taas nga mga pagsulay ug daghang mga pasyente kaysa PFS ug DFS. Tali sa 2010 ug 2020, 42% sa randomized controlled trials (RCTS) sa oncology adunay PFS isip ilang nag-unang endpoint. 67% sa mga anti-tumor nga tambal nga gi-aprobahan sa FDA tali sa 2008 ug 2012 gibase sa alternatibong mga endpoint, 31% niini gibase sa PFS o DFS. Giila na karon sa FDA ang mga klinikal nga benepisyo sa DFS ug PFS ug gitugotan kini nga gamiton isip panguna nga mga endpoint sa mga pagsulay nga nangayo og pagtugot sa regulasyon. Gipahibalo usab sa FDA nga ang PFS ug uban pang alternatibong mga endpoint mahimong magamit aron mapadali ang pag-apruba sa mga tambal alang sa seryoso o naghulga sa kinabuhi nga mga sakit.

Ang mga endpoint molambo dili lamang samtang ang mga bag-ong terapiya naugmad, apan ingon usab ang pag-uswag sa mga pamaagi sa pagsulay sa imaging ug laboratoryo. Gipamatud-an kini sa pag-ilis sa criteria sa World Health Organization (WHO) nga adunay RECIST nga criteria alang sa Assessment of Efficacy in Solid Tumor (RECIST). Samtang nahibal-an pa sa mga klinika ang bahin sa mga tumor, ang mga pasyente nga giisip nga lig-on mahimo’g makit-an nga adunay micrometastases sa umaabot. Sa umaabot, ang ubang mga endpoint mahimong dili na magamit, ug ang mga bag-ong endpoint mahimong motungha aron luwas nga mapadali ang pag-apruba sa droga. Ang pagtaas sa immunotherapy, pananglitan, misangpot sa pag-uswag sa bag-ong mga giya sa pagtimbang-timbang sama sa irRECIST ug iRECIST.

Kinatibuk-ang pagtan-aw sa kinatibuk-ang punto sa katapusan

Ang mga composite endpoint kay kaylap nga gigamit sa clinical studies, ilabi na sa oncology ug cardiology. Ang mga composite nga endpoint nagpauswag sa estadistika nga gahum pinaagi sa pagdugang sa gidaghanon sa mga panghitabo, pagkunhod sa gikinahanglan nga sample size, follow-up nga panahon, ug pagpondo.
Ang labing kaylap nga gigamit nga composite endpoint sa cardiology mao ang major adverse cardiovascular events (MACE). Sa oncology, ang PFS ug DFS sagad gigamit isip mga proxy alang sa kinatibuk-ang survival (OS). Ang PFS gihubit ingon ang panahon gikan sa randomization hangtod sa pag-uswag sa sakit o pagkamatay. Ang solidong pag-uswag sa tumor kasagaran gihubit sumala sa RECIST 1.1 nga mga giya, lakip ang presensya sa bag-ong mga samad ug ang pagpadako sa target nga mga samad. Ang Event-free survival (EFS), DFS, ug relapse-free survival (RFS) kay kasagaran usab nga composite endpoints. Ang EFS gigamit sa mga pagsulay sa neoadjuvant therapy, ug ang DFS gigamit sa clinical studies sa adjuvant therapy.

Nagkalainlain nga mga epekto sa lainlaing mga terapiya sa mga compound nga katapusan

Ang pagtaho lamang sa mga resulta sa compound mahimo usab nga mosangpot sa paghunahuna nga ang epekto sa pagtambal magamit sa matag component nga panghitabo, nga dili kinahanglan nga tinuod. Ang usa ka yawe nga pangagpas sa paggamit sa mga composite endpoints mao nga ang pagtambal mag-usab sa mga sangkap sa parehas nga paagi. Bisan pa, ang mga epekto sa antitumor therapy sa mga variable sama sa panguna nga pagtubo sa tumor, metastasis, ug pagkamatay usahay moadto sa atbang nga direksyon. Pananglitan, ang usa ka makahilo nga tambal mahimo’g makunhuran ang pagkaylap sa tumor apan makadugang sa pagkamatay. Mao kini ang kaso sa BELLINI nga pagsulay sa mga pasyente nga adunay relapsed / refractory multiple myeloma, diin ang PFS miuswag apan ang OS mas ubos tungod sa mas taas nga mga rate sa impeksyon nga may kalabutan sa pagtambal.

Dugang pa, adunay mga preclinical data nga nagsugyot nga ang paggamit sa chemotherapy aron makunhuran ang panguna nga tumor makapadali sa layo nga pagkaylap sa pipila ka mga kaso tungod kay ang chemotherapy nagpili sa mga stem cell nga labi nga mag-trigger sa metastasis. Ang pangagpas sa direksyon dili lagmit nga mahuptan kung adunay daghang mga panghitabo sa composite endpoint, sama sa kaso sa pipila ka mga kahulugan sa PFS, EFS, ug DFS. Pananglitan, ang allogeneic hematopoietic stem cell transplantation therapy nga mga pagsulay sagad naggamit sa usa ka composite endpoint nga naglakip sa kamatayon, pagbalik sa kanser, ug graft-versus-host disease (GVHD), nailhan nga GVHD free RFS (GRFS). Ang mga terapiya nga makapakunhod sa insidente sa GVHD mahimong makapataas sa rate sa pagbalik sa kanser, ug vice versa. Sa kini nga kaso, ang GVHD ug ang mga rate sa pagbalik kinahanglan nga analisahon nga gilain aron tukma nga masukod ang ratio sa risgo-kaayohan sa pagtambal.

Ang naandan nga pagreport sa lainlaing mga rate sa panghitabo alang sa komplikado nga mga sangputanan nagsiguro nga ang mga epekto sa pagtambal sa matag sangkap naa sa parehas nga direksyon; Ang bisan unsang "kwalitatibo nga heterogeneity" (ie, mga kalainan sa direksyon) mosangpot sa dili epektibo nga paggamit sa composite endpoints.

Girekomenda sa EMA ang "indibidwal nga pag-analisar sa mga indibidwal nga tipo sa panghitabo gamit ang mga deskriptibo nga mga lamesa sa katingbanan ug, kung angay, pagtuki sa peligro sa kompetisyon aron masusi ang epekto sa pagtambal sa matag panghitabo". Bisan pa, tungod sa dili igo nga estadistika nga gahum sa daghang mga pagtuon, ang hinungdanon nga mga kalainan sa mga panghitabo sa sangkap sa mga komposisyon nga mga sangputanan dili makit-an.

Kakulang sa transparency sa pagtaho sa composite endpoint nga mga panghitabo

Sa mga pagsulay sa cardiology, kasagaran nga praktis ang paghatag sa insidente sa matag component nga panghitabo (sama sa stroke, myocardial infarction, ospital, ug kamatayon) uban sa MACE composite endpoint. Bisan pa, alang sa PFS ug uban pang mga composite endpoints sa oncology clinical trials, kini nga kriterya wala magamit. Usa ka pagtuki sa 10 ka bag-o nga mga pagtuon nga gipatik sa lima ka top oncology journals nga migamit sa PFS isip usa ka endpoint nakit-an nga tulo lamang (6%) ang nagtaho sa mga kamatayon ug mga panghitabo sa pag-uswag sa sakit; Usa ra ka pagtuon ang nagpalahi tali sa lokal nga pag-uswag ug layo nga metastasis. Dugang pa, usa ka pagtuon ang nagpalahi tali sa lokal ug layo nga pag-uswag, apan wala maghatag sa gidaghanon sa mga nangamatay sa wala pa mouswag ang sakit.

Ang mga hinungdan sa mga kalainan sa mga sumbanan sa pagtaho alang sa mga composite endpoints sa cardiology ug oncology dili klaro. Ang usa ka posibilidad mao nga ang mga composite endpoints sama sa PFS ug DFS kay mga indicators sa pagka-epektibo. Ang MACE naggikan sa mga resulta sa kaluwasan ug unang gigamit sa pagtuon sa mga komplikasyon sa percutaneous coronary intervention. Ang mga ahensya sa regulasyon adunay taas nga mga sumbanan alang sa pagreport sa mga resulta sa kaluwasan, busa adunay panginahanglan alang sa detalyado nga dokumentasyon sa dili maayo nga mga panghitabo sa mga klinikal nga pagsulay. Sa diha nga ang MACE kaylap nga gigamit ingon nga usa ka katapusan nga punto sa kaepektibo, kini mahimo nga naandan nga praktis sa paghatag sa gidaghanon sa matag panghitabo. Ang laing rason sa lain-laing mga sukdanan sa pagreport mao nga ang PFS giisip nga usa ka koleksyon sa susama nga mga panghitabo, samtang ang MACE giisip nga usa ka koleksyon sa lahi nga mga panghitabo (pananglitan, stroke vs. myocardial infarction). Bisan pa, ang panguna nga pagtubo sa tumor ug layo nga metastases magkalainlain, labi na sa mga termino sa epekto sa klinika. Ang tanan niini nga mga pagpatin-aw mga pangagpas, apan dayag nga walay usa niini nga nagpakamatarung sa usa ka dili kompleto nga taho. Para sa mga pagsulay sa oncology nga naggamit sa mga composite endpoints, labi na kung ang composite endpoint mao ang nag-unang endpoint o gigamit alang sa regulatory purposes, ug kung ang composite endpoint anaa isip secondary endpoint, ang transparent component nga pagreport sa panghitabo kinahanglan nga mahimong naandan.